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从化疗到口服靶向:伊布替尼如何让慢性淋巴细胞白血病患者中位无进展生存期突破44个月

从化疗到口服靶向:伊布替尼如何让慢性淋巴细胞白血病患者中位无进展生存期突破44个月 慢性淋巴细胞白血病是西方国家最常见的成人白血病传统治疗以化疗免疫治疗为主如氟达拉滨联合环磷酰胺和利妥昔单抗方案。然而化疗对老年患者的毒性较大且相当一部分患者会出现复发或耐药。更棘手的是约10%的CLL患者携带17p缺失或TP53突变这些高危患者对化疗的反应极差预后不良。在2013年之前复发难治CLL患者的治疗选择十分有限中位生存期不足2年。2013年11月美国FDA批准了 Pharmacyclics公司和强生公司联合研发的伊布替尼商品名Imbruvica通用名Ibrutinib为CLL患者带来了首个口服BTK抑制剂开启了无化疗治疗的新时代。伊布替尼是全球首个获批的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂。BTK是B细胞受体信号通路的核心分子在B细胞的存活、增殖和迁移中发挥关键作用。CLL细胞高度依赖BCR信号维持生存BTK的激活导致下游PLCγ2、PKC和NF-κB等信号通路的持续活化使白血病细胞免于凋亡。伊布替尼通过与BTK活性位点的半胱氨酸481形成共价键不可逆地抑制BTK的激酶活性从而阻断BCR信号传导诱导CLL细胞凋亡同时抑制其向淋巴结和骨髓的归巢。这种精准的B细胞靶向机制使伊布替尼能够在不损伤正常造血干细胞的情况下选择性清除恶性B细胞。伊布替尼在复发难治CLL中的疗效在3期RESONATE试验中得到了充分验证。该研究纳入了391名既往接受过至少1线治疗的CLL或小淋巴细胞淋巴瘤患者按1比1随机接受伊布替尼420毫克每日一次口服或ofatumumab治疗。结果显示伊布替尼组的中位无进展生存期达到44.1个月而ofatumumab组仅为8.1个月疾病进展或死亡风险降低78%风险比为0.22。在总生存期方面伊布替尼组同样显示出显著优势死亡风险降低57%风险比为0.43。对于携带17p缺失的高危患者伊布替尼的中位无进展生存期达到40.6个月而ofatumumab组仅为6.2个月风险比为0.25证明了伊布替尼在高危人群中同样有效。在初治CLL领域RESONATE-2研究进一步巩固了伊布替尼的地位。该研究纳入了269名65岁及以上的初治CLL患者比较伊布替尼与苯丁酸氮芥。结果显示伊布替尼组的中位无进展生存期显著延长5年无进展生存率达到70%而苯丁酸氮芥组仅为12%。在总生存期方面伊布替尼组5年总生存率达到83%显著优于对照组。伊布替尼的推荐剂量为CLL和WM患者每日一次口服420毫克MCL和MZL患者每日一次口服560毫克。常见不良反应包括血小板减少、腹泻、疲劳、肌肉骨骼疼痛、中性粒细胞减少、皮疹和瘀伤等。需要警惕的不良反应包括出血、感染、心房颤动、高血压和第二原发恶性肿瘤等。对于一位复发难治、已经换过多种治疗方案的CLL患者来说伊布替尼带来的44.1个月中位无进展生存期意味着从8个月到44个月的巨大跨越意味着终于有了一种可以在家口服、无需住院化疗的靶向药物意味着长期带病生存正在成为现实。
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